Desafíos de la investigación sobre HBOT

El estándar de oro en medicina es el ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo (ECA).
Esto significa que los investigadores desconocen qué grupo recibe el tratamiento, los propios pacientes desconocen si reciben tratamiento o no (el grupo placebo) y las cohortes de pacientes se aleatorizan para ser lo más equitativas posible, sin posibles factores de confusión (edad, nivel socioeconómico, género, raza, etc.).

Algunos factores de confusión podrían ser demasiadas personas enfermas en un grupo, demasiadas personas mayores en un grupo, demasiada presencia de una misma afección en un grupo, y la lista continúa.

Sin embargo, los ECA presentan problemas.

Casi nunca se encontrará un estudio (a menos que se trate de la intervención específica en cuestión) que controle la dieta y el estilo de vida entre grupos, y aún menos que controle el contenido de la microbiota entre grupos. ¿Qué hay de su exposición a la luz solar? ¿Cuántas horas duermen? ¿Sus niveles hormonales?

Si el estudio no busca específicamente estos datos, no controlará ninguno de estos factores (más 100 más). Para controlar todos los factores de confusión que no se pueden controlar fácilmente (o que de todos modos no se medirían), los investigadores también buscan grupos grandes para comparar, idealmente miles de pacientes en el grupo de tratamiento y el grupo de comparación.

De esta manera, todos estos "otros" factores de confusión se equilibran mágicamente. ¿Pero lo hacen? ¿De verdad? La respuesta es quizás a veces, pero definitivamente no siempre.

Ahora nos centramos en los ensayos clínicos de TOHB.
Es MUY difícil realizar un ECA en medicina hiperbárica debido a las cámaras en las que los pacientes deben estar para el tratamiento. Si una persona entra en una cámara y otra no, la experiencia entre los dos grupos será diferente y no se ajustará a los criterios del ECA.

Si el grupo de TOHB mejora y el grupo que no entró en la cámara no mejora, ¿fue el tratamiento en sí lo que ayudó? ¿O la estancia en la cámara fue de alguna manera psicológicamente terapéutica?

Como resultado, la mayoría de los ensayos de TOHB han incluido a todos los grupos de tratamiento y placebo en la cámara, pero solo administran el tratamiento "activo" (o el tratamiento en estudio) en el grupo de tratamiento del estudio.

Placebo y tratamiento simulado
Para mayor claridad, en lugar de placebo, usamos el término "simulado" para describir un tratamiento placebo cuando implica un procedimiento. Esto se aplica al grupo "simulado" en un ensayo de TOHB, al igual que a un paciente sometido a una cirugía simulada de rodilla.

En este último ejemplo, ambos pacientes son llevados al quirófano. El grupo de tratamiento se somete a la cirugía. El grupo simulado se somete a una incisión en la piel, pero no a cirugía, y ambos son suturados para que parezcan operados. Luego, se comparan los resultados de ambos grupos (resultados, etc.).

En teoría, esto es lo que hacen estos ensayos de TOHB: "tratar" a un grupo de participantes y simplemente colocar al otro grupo en la cámara y simular que se trata. ¡Pero no es tan sencillo!

En un entorno de TOHB, la experiencia consiste en simular la presión que se siente bajo cierta cantidad de agua de mar, y al simular esta presión, se siente esa sensación en los oídos.

Para que sea un tratamiento simulado real, el grupo simulado también deberá sentir el cambio de presión para tener la misma experiencia en la cámara.

De lo contrario, el participante simulado abandonará la cámara y, como suele ocurrir, inevitablemente hablará con las personas del grupo de tratamiento que están recibiendo los cambios de presión para la investigación terapéutica. Cuando descubran que sus oídos no están presurizando, sabrán de inmediato que pertenecen al grupo placebo, lo que arruinará todo el estudio.

Para evitar que esto suceda, muchos estudios de TOHB comparan a un paciente presurizado con oxígeno al 100 % con una profundidad de tratamiento de 1,5 ATA a 3,0 ATA (o superior), según la indicación, con un tratamiento simulado de 1,3 ATA con oxígeno presurizado al 21 % (a nivel del mar).

En ocasiones, se utilizan 1,1 ATA, 1,2 ATA o, más recientemente, algunos estudios están reduciendo gradualmente la dosis de los pacientes a 1,1 ATA después de una dosis rápida de 1,3 ATA para intentar que la dosis sea lo más simulada posible.

En otros estudios, se utiliza la misma presión que en el grupo de tratamiento, pero simplemente se modifica la mezcla de nitrógeno y oxígeno para que la cantidad de oxígeno infundido a la misma presión para el grupo simulado sea equivalente a una presión más leve, generalmente alrededor de 1,3 ATA.

Presión y Fisiología
¿Y qué hay de los efectos directos de la presión sobre la fisiología? Incluso pequeños cambios de presión tienen un efecto directo sobre los vasos sanguíneos y las paredes celulares, causando tensión de cizallamiento y contribuyendo directamente a la producción de energía a nivel celular. Es probable que la presión también genere un mayor flujo sanguíneo y linfático, además de ayudar con la desintoxicación.

Por lo tanto, comparar 1,3 ATA con oxígeno al 21 % con 2,0 ATA con oxígeno al 100 % no es un ensayo de simulación frente a tratamiento. Se describe mejor como una comparación de dos dosis de terapia hiperbárica, ya que ambas modifican la fisiología.

En los estudios donde se utiliza la misma presión (por ejemplo, 2,0 ATA), pero se modifica la mezcla de nitrógeno/oxígeno para convertirlos en tratamiento/simulación, se aplica lo mismo. ¡Se olvidan los enormes efectos de la presión sobre la circulación! Además, el aumento de nitrógeno en este tipo de mezclas puede causar más cambios en el estado mental (narcosis por nitrógeno) y puede conducir a un aumento de especies reactivas de nitrógeno, lo cual también puede contribuir terapéuticamente.

Dos maneras de superar los problemas de los RCT en los ensayos de TOHB
Este problema con los RCT en los ensayos de TOHB ha sido descrito desde hace tiempo por muchos de mis colegas en el campo. En realidad, solo hay dos maneras de realizar un RCT real en un ensayo de TOHB. La primera es tener a los pacientes completamente sedados y conectados a respiradores, de modo que no tengan idea de si están recibiendo tratamiento o no. A estos pacientes también se les colocarían tubos en los oídos para equilibrar la presión, ya que no podrían hacerlo por sí solos.

Este mismo diseño de ensayo se implementó en un estudio de pacientes con TCE graves que ingresaron en una UCI neurológica después del trauma. Todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar, incluyendo trépanos en el cerebro para aliviar la presión. Los pacientes que recibieron TOHB estaban sedados, conectados a respiradores y se les colocaron tubos de ventilación. Pero, por supuesto, no lo sabían mientras se desarrollaba el estudio.

Diría que probablemente exista otra manera de realizar un RCT que no requiera intubación ni sedación, pero definitivamente requeriría tubos de ventilación. Tanto el grupo de tratamiento como el grupo simulado recibirían los tubos y ninguno de ellos sentiría la presión del tratamiento, manteniéndose igual siempre y cuando el grupo simulado también tuviera un "sonido" en la cámara que representara los cambios de presión.

Pero este diseño de estudio nunca se ha implementado debido a que todo estudio aprobado debe ser aprobado por una Junta de Revisión Institucional (JRI). Esto es positivo, ya que evita que se cometan locuras como someterlos a ayuno durante semanas o impedirles dormir hasta que se vuelvan psicóticos (sí, ambos estudios se realizaron a mediados del siglo XX).

El problema con los tubos de ventilación es que existe una pequeña probabilidad de que quienes los reciben sufran una pérdida auditiva después de su colocación. El procedimiento en sí, cuando se realiza en adultos, puede realizarse sin sedación en el consultorio, pero es la posible pérdida auditiva leve resultante lo que ha impedido que esta sea una estrategia viable para el diseño de estudios, excepto en algunas circunstancias atenuantes, como un traumatismo craneoencefálico grave.

Desafortunadamente, muchos de los estudios concebidos como RCT, especialmente aquellos interesados ​​en si la TOHB leve o de baja presión podría ser útil en lesiones neurológicas, utilizaron el marco de simulación mencionado anteriormente y resultaron negativos; es decir, "todos mejoraron". Por lo tanto, se interpretaron como estudios que demostraban que la TOHB no funcionaba, en lugar de considerar lo que realmente eran: ¡ensayos de dosificación de TOHB!

Esto se aplicó a varios estudios sobre LCT en los que el ejército gastó millones de dólares. En todos los ensayos, todos los grupos mejoraron. Los grupos de simulación mejoraron (todos recibieron presión y/o aumentaron la circulación de oxígeno). Los grupos de tratamiento también mejoraron. Sin embargo, la diferencia en las mejoras no fue suficiente para ser estadísticamente significativa, lo que llevó al ejército a descartar por completo el uso de TOHB para LCT. Aún se realizan importantes esfuerzos para que los veteranos reciban TOHB, pero estos esfuerzos se han visto obstaculizados por los resultados engañosos de este estudio.

Algunos estudios de RCT sobre TOHB
Los RCT no han desaparecido en lo que respecta a las indicaciones no neurológicas de TOHB. Existen muchos RCT, como por ejemplo, en lesiones por radiación o úlceras del pie diabético, que comparan un tratamiento simulado profundo y oxígeno al 21 % con TOHB de presión profunda a 2,0 o 2,4 ATA con oxígeno al 100 %, y este último ofrece enormes beneficios en comparación con el primero.

Soluciones
Debido a los problemas con los RCT, muchos investigadores, con los israelíes a la cabeza, introdujeron por primera vez el concepto de RCT de diseño cruzado con ensayos de TOHB. En este tipo de estudio, todos reciben la intervención en cuestión, pero en diferentes momentos. Los grupos se aleatorizan y se emparejan demográficamente y para el tratamiento en cuestión. Por ejemplo, todos los participantes del estudio sufrieron un ictus entre 6 meses y 3 años antes de su inclusión en el estudio. Posteriormente, se empareja a los pacientes como se indicó anteriormente.

Una vez emparejados, reciben las mismas intervenciones, pero en diferentes momentos, mientras se someten a las mismas pruebas. Un buen ejemplo es el estudio israelí sobre accidentes cerebrovasculares.

En el momento 0, todos se someten a una tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) cerebral (véase el capítulo sobre la monitorización de los resultados del tratamiento). Posteriormente, el primer grupo de tratamiento (llamado A) recibe 40 sesiones de TOHB durante 2 meses. El grupo de tratamiento A (que también se sometió a la SPECT) no recibe TOHB.

Después de dos meses, tanto el grupo A como el grupo B se someten a SPECT de nuevo y luego se cruzan de grupo. El grupo B recibe entonces 40 sesiones de TOHB.

Después de que el grupo B recibe 40 sesiones, tanto el grupo A como el grupo B se someten a SPECT de nuevo para evaluar el progreso. Básicamente, el grupo B pasa de ser el grupo placebo a ser el grupo de tratamiento.

En estos ensayos cruzados, los israelíes han demostrado con gran éxito la eficacia de la TOHB en el tratamiento del traumatismo craneoencefálico (TCE), accidentes cerebrovasculares, fibromialgia, Alzheimer y otras afecciones.

Más recientemente, algunos estudios están reduciendo gradualmente la dosis de los pacientes a 1,1 ATA después de una dosis rápida de 1,3 ATA para intentar que sea lo más simulada posible, es decir, lo más inerte posible, y han demostrado ser muy prometedores, incluso con algunas indicaciones que incluyen el sistema nervioso central.

Conclusión
En resumen, es bastante difícil realizar un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo real con TOHB, y los tratamientos simulados utilizados en la mayoría de los estudios son, en realidad, simplemente una dosis más baja de TOHB y no son inertes como se supone que debe ser un tratamiento simulado en los ensayos clínicos.

Este diseño de estudio ha generado un desafío significativo en las indicaciones neurológicas, sobre todo debido a que el cerebro y el sistema nervioso central son más sensibles al oxígeno y a la presión. Como resultado, observar una diferencia entre el grupo de tratamiento con 1,5 ATA con 100 % de oxígeno y el grupo simulado con 1,3 ATA con 21 % de oxígeno es muy difícil, especialmente en estudios muy pequeños.

Y esa es la última limitación para los estudios de TOHB: el dinero. Realizar ensayos de TOHB es caro y no hay muchos incentivos para hacerlo. La razón es simple: no se puede patentar el oxígeno ni el tratamiento con TOHB, así que al final del ensayo clínico no hay ningún fármaco ni intervención que pueda comercializarse y generar miles de millones. ¡Los perversos incentivos de nuestro sistema médico en acción, damas y caballeros!